WPD101- rozwój cząsteczki w terapii nowotworów mózgu
WPD101 to unikalna mieszanka kandydatów na lek, składająca się z dwóch immunotoksyn, działających jednocześnie na receptory IL-13RA2 (WPD101a) i EphA2 (WPD101b). Immunotoksyny to białka fuzyjne składające się z części cytotoksycznej i liganda targetującego.
Ta strategia gwarantuje specyficzną administrację leku do większości komórek glejaka wielopostaciowego (GBM). Ponadto, aby zwiększyć dystrybucję w tkankach, zminimalizować możliwe skutki uboczne i pokonać trudności związane z BBB (barierą krew-mózg), WPD101 będzie podawane bezpośrednio do guza mózgu przy pomocy metody CED (dostarczanie leków wspomagane konwekcyjnie) (Debinski i Tatter, 2009).
WPD101 znajduje się obecnie w przedklinicznej fazie rozwoju leku. Jego spójne właściwości przeciwnowotworowe zostały potwierdzone i zweryfikowane u psów ze spontanicznym GBM, przypominającym glejaki występujące u ludzi. Model psiego spontanicznego glejaka stanowi najbliższy model translacyjny chorób ludzkich i zapewnia potencjalnie bardziej klinicznie istotną ocenę potencjalnej skuteczności w badaniach klinicznych dotyczących biologicznych i technologicznych aspektów leczenia. Glejaki u psów i komórki GBM
u ludzi charakteryzuje nadprodukcja receptorów IL-13RA2 i EphA2, które nie występują w normalnych komórkach mózgu. IL-13RA2 i EphA2 są obecne u ponad 90% pacjentów i psów z GBM. Wstępne badania przedkliniczne na myszach doprowadziły do ustalenia bezpiecznej dawki na poziomie 50 µg/ml (badanie dawki powtarzanej).
Przyszłość
Poza wyżej wspomnianą metodą CED, obecnie rozwijane są także alternatywne metody domózgowego dostarczania immunotoksyny WPD101a, między innymi wykorzystujące formulacje hydrożelowe oraz implanty
z biokompatybilnych polimerów.
INTERCEPTOR – rozwój cząsteczki WPD401 w terapii nowotworów mózgu
WPD401 to zaawansowana celowana cytotoksyna ukierunkowana na cztery błonowe receptory specyficzne
dla komórek nowotworowych: IL-13Ra2, EPHA2, EPHA3 i EPHB2. Cząsteczka zbudowana jest z ligandu kierującego sprzężonego chemicznie z drobnocząsteczkowym związkiem chemicznym.
W wyniku oddziaływania cząsteczki z co najmniej jednym z czterech receptorów, WPD401 ulega internalizacji
na drodze endocytozy i uwalnia w cytoplazmie czynnik cytotoksyczny. Cząsteczka cytotoksyczna destabilizuje elementy cytoszkieletu komórki (mikrotubule), prowadząc do indukcji apoptozy i eliminacji komórek guza.
WPD401 zaprojektowano w ukierunkowaniu na komórki glejaka, niezależnie od ich wysokiej heterogenności. WPD401 selektywnie i skutecznie eliminuje komórki glejaka, w tym komórki macierzyste glejaka, komórki naciekające, obszary neowaskularyzacji i immunosupresyjne mikrośrodowisko. Wymienione cztery receptory występują w znakomitej większości przypadków glejaka IV stopnia i stanowią atrakcyjne cele dla poliwalentnej monoterapii z użyciem WPD401. Z tego względu, cytotoksyna może mieć zastosowanie w niemal wszystkich przypadkach gliomy. Nawet przy braku jednego z czterech receptorów błonowych, WPD401 nadal będzie skutecznie eliminować komórki glejaka. WPD401 może potencjalne mieć również zastosowanie w terapii przerzutów do mózgu, ponieważ celowane receptory są powiązane również z innymi typami nowotworów. WPD401 jest obiecującym kandydatem na lek do leczenia glejaków i innych pierwotnych i przerzutowych guzów mózgu.
Rozwój WPD401 zapoczątkowały obiecujące wyniki badań nad skojarzoną terapią z wykorzystaniem mieszaniny dwóch pokrewnych cytotoksyn, ukierunkowanych na receptory IL-13Ra2 i EPHA2, w modelach przedklinicznych ze spontanicznymi glejakami u psów. Zastosowana terapia pozwoliła na uzyskanie 50% klinicznie istotnych odpowiedzi (2021). Postulujemy wprowadzenie terapii skojarzonych w celu uzyskania bardziej kompleksowych
i trwałych odpowiedzi klinicznych.
Przyszłość
Dotychczasowe badania przedklinicznie potwierdziły skuteczność WPD401 w uchwycie receptorów błonowych powiązanych z komórkami glejaków i wysokiej skuteczności cytotoksycznej. Trwający transfer technologii produkcji umożliwi zastosowanie cytotoksyny w dalszych planowanych badaniach przedklinicznych i przyszłych badaniach klinicznych.
WPD103- rozwój cząsteczki w terapii nowotworów mózgu
WPD103 jest radiofarmaceutykiem, który opiera się na celowanym oddziaływaniu z receptorami charakterystycznymi dla komórek nowotworowych: IL-13RA2, podczas gdy komórki prawidłowe wykazują głównie ekspresję receptorów IL-13RA1. Przełomowym rozwiązaniem WPD Pharmaceuticals jest zastosowanie cząsteczek - rekombinowanych białek: ligandów (IL-13) połączonych z radionuklidami o celowanym potencjale diagnostycznym.
Rekombinowane cytokiny preferencyjnie wiążą się z receptorami obecnymi na błonie komórek nowotworowych, co pozwala na selektywne eliminowanie tych ostatnich z wykorzystaniem radioterapii.
Przyszłość
WPD103 jest obecnie w fazie badań przedklinicznych. W oparciu o badania WPD101 na modelu
in vitro linii komórkowych oraz psim modelu glejaka, WPD103 wydaje się być potencjalnym narzędziem diagnostycznym GBM u ludzi. Realizacja projektu pozwoli na opracowanie innowacyjnego narzędzia wczesnej diagnostyki obecności komórek nowotworowych. W następnym kroku możliwa będzie ich celowana eliminacja, która jest alternatywą dla standardowej, mało skutecznej terapii. Rozwijane rozwiązanie wpisuje się w nową strategię teranostycznego leczenia nowotworów, które łączy w sobie element diagnostyczny i terapeutyczny.
Meteor – rozwój cząsteczki WPD401 w terapii nowotworów piersi
WPD401 to zaawansowana celowana cytotoksyna ukierunkowana na cztery błonowe receptory specyficzne
dla komórek nowotworowych: IL-13Ra2, EPHA2, EPHA3 i EPHB2. Cząsteczka zbudowana jest z ligandu kierującego sprzężonego chemicznie z drobnocząsteczkowym związkiem chemicznym.
W wyniku oddziaływania cząsteczki z co najmniej jednym z czterech receptorów, WPD401 ulega internalizacji
na drodze endocytozy i uwalnia w cytoplazmie czynnik cytotoksyczny. Cząsteczka cytotoksyczna destabilizuje elementy cytoszkieletu komórki (mikrotubule), prowadząc do indukcji apoptozy i eliminacji komórek guza.
WPD401 zaprojektowano początkowo z myślą o selektywnym i skutecznym ukierunkowanym oddziaływaniu
na komórki glejaka, w tym komórki macierzyste glejaka, komórki naciekające, obszary neowaskularyzacji
i immunosupresyjne mikrośrodowisko. Odkryto jednak, że cząsteczka WPD401 jest również wysoce cytotoksyczna wobec komórek raka piersi. Obecność celowanych receptorów IL-13Ra2, EPHA2, EPHA3 i EPHB2 została wykryta w wycinkach tkanek pacjentów z pierwotnym i przerzutowym rakiem piersi. Ponadto, wcześniejsze badania udokumentowały obecność receptora Il-13Ra2 w potrójnie negatywnym wariancie raka piersi (TNBC), podczas gdy nie był on wykrywany w komórkach prawidłowych. Obiecujące wyniki badań przedklinicznych stały się podstawą do zainicjowania programu Meteor, mającego na celu dalszy rozwój cząsteczki WPD401 w terapii raka piersi.
Wstępne badania toksykologiczne u myszy otrzymujących dożylnie (IV) lub wewnątrzczaszkowo (IC) WPD401, potwierdziły wysokie bezpieczeństwo cząsteczki. W badaniu nie obserwowano utraty wagi ani toksyczności systemowej lub neurotoksyczności u zwierząt. Wstępne badanie proof-of-concept w mysim modelu TNBC wykazało istotną redukcję objętość guza w porównaniu z myszami kontrolnymi.
Przyszłość
Trwający transfer technologii produkcji WPD401 umożliwi zastosowanie cytotoksyny w dalszych planowanych badaniach przedklinicznych klinicznych.